Udział mitochondriów w nowotworzeniu

Anna M. Czarnecka lek med. mgr

Aleksandra Klemba mgr

Katarzyna Plak mgr

Grzegorz Piętka mgr

Mitochondria to półautonomiczne organella komórek eukariotycznych, niosące własny niewielki genom, a także aparat syntezy białek (tRNA, rRNA). Dotychczasowe badania koncentrowały się na funkcji mitochondriów jako centrów energetycznych komórki. Ostatnie lata pokazały, iż organella te odgrywają kluczową rolę w procesie nowotworzenia. Pierwsze doniesienia o mutacjach genomu mitochondrialnego w chorobach nowotworowych pojawiły się już w latach 60’tych. Jedne z pionierskich badań przeprowadzone przez D.A. Clayton i J. Vinograd wykazały pozytywną korelację między długością mtDNA a ciężkim przebiegiem choroby w białaczkach. Dziś wiemy, iz większość mutacji mtDNA jakie pojawiają się w nowotworach to tranzycje T do C lub G do A, będące charakterystycznymi błędami polimerazy gamma. Mutacje te są rozmieszczone równomiernie w całej cząsteczce. Dotychczas brak jednak badań na homogennych pacjentów. Znaczące różnice w proporcji zmutowanych do niezmutowanych mtDNA w komórce występują w odpowiadających sobie tkankach pobranych od różnych osób, a wśród pacjentów występuje duża różnorodność indywidualna. Do tej pory udało się jednak ustalić kilka mutacji, które możemy uznać za markery i są to m.in. delecja 4977 w raku tarczycy z komórek Hürtla, mutacje I i IV kompleksu w raku tarczycy wywodzącym się z komórek A; oraz 264 pz delecja (3323-3588) i brak aktywności syntazy ATP w raku nerkowokomórkowym. Ponadto pokazano, iż rak okrężnicy, płaskonabłonkowy rak płuca i mięsaki mają wspólne gorące miejsca mutacji punktowych mtDNA, a w glejakach dochodzi do amplifikacji mtDNA. Wstępne badania pozwalają przypuszczać, iż mutacje mtDNA będą mogły być w przyszłości używane jako uzupełniające markery w diagnostyce histopatologicznej. Nasze badania mają na celu ustalenie wzorca mutacji mtDNA w raku piersi, raku jajnika, raku sromu, raku endometrium oraz rakach głowy i szyi.

Pomimo wielu lat badań wciąż nie mamy odpowiedzi na pytanie o związek przyczynowo-skutkowy mutacji genomu mitochondrialnego i rozwoju nowotworu. Niedawno nasza grupa scharakteryzowała mutację typową dla zespołu MELAS, obecną w komórkach raka jelita grubego. Znaną od lat konsekwencją tej mutacji jest zaburzenie wstruktury łańcuch transportu elektronów. Może to stranowić bezposredni dowód na zaburzenie fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) w procesie transformacji nowotoworowej. Obecnie poszukujemy mutacji o znaczeniu strukturalnym dla łańcucha transposru elektronów.

Cele projektu badawczego:

• Analiza sekwencji mitochondrialnych jako dziedzicznych markerów nowotworzenia – porównanie z populacjami zdrowymi
• Analiza rozkładu haplogrup w kohorcie chorych z wybranymi typami raka
• Analiza częstości polimorfizmów haplogrupo-specyficznych z pętli-D oraz regionu kodującego w kohorcie chorych z wybranymi typami raka
• Analiza polimorfizmów nie związanych z haplogrupami (pętla-D, dehydrogenza NADH) w kohorcie chorych z wybranymi typami raka
• Analiza mutacji somatycznych mitochondrialnych jako markerów wybranych typów raka

Wnioski:

• Genotyp (w tym haplotyp) mitochondrialny może być czynnikiem predysponującym do rozwoju nowotworu,
• Genotyp (w tym haplotyp) mitochondrialny może być czynnikiem chroniącym przed rozwojem nowotworu,
• Polimorfizmy mtDNA mogą mieć istotne znaczenie funkcjonalne,
• Specyficzną rolę w rozwoju raka może odgrywać dysfunkcja dehydrogenazy NADH,
• Rola zmian mtDNA w patogenezie nowotworu  jest złożona,
• Dzięki analizie sekwencji mtDNA i haplotypu możliwe wydaje się wyselekcjonowanie populacji o wysokim ryzyku rozwoju raka,
• Analiza mtDNA, w szczególności dla aplikacji klinicznych powinna podlegać ścisłym rygorom metodologicznym i metodycznym.

Literatura:

AM Czarnecka, A Klemba, A Semczuk, K Plak, B Marzec, T Krawczyk, B Kofler, P Golik, JA Petros, E Bartnik
Common mitochondrial polymorphisms as risk factor for endometrial cancer
Int Arch Med, Oct 28;2(1):33.

AM Czarnecka, A Klemba, K Plak, T Krawczyk, A Semczuk, M Zdrożny, J Lubiński, RS Arnold, P Golik, JA Petros, E Bartnik
Mitochondrial genome polymorphism as risk factors for gynaecological cancer development
Acta Biochim Pol, 2009, Tom 56 (Suppl 2): 183–184,

A Klemba, AM Czarnecka, M Kowalewska, P Golik, K Tonska, K Koper, J Radziszewski, E Bartnik
Mitochondrial genome polymorphisms influence developmentof vulvar cancer   
Acta Biochim Pol, 2009, Tom 56 (Suppl 2): 184–184,

Plak K, Czarnecka AM, Krawczyk T, P Golik, E Bartnik
Breast cancer as a mitochondrial disorder.
Oncol Rep. 2009 Apr;21(4):845-51.,

AM Czarnecka, P Golik, E Bartnik
Mitochondria Jako Integratory Apoptozy (Mitochondria as apoptosis integrators)
Postepy Biol Kom, 2006, Tom 33 (Nr 3): 525–542

A Klemba, W Kukwa, E Bartnik, T Krawczyk, A Scińska, P Golik, AM Czarnecka
Molecular biology of endometrial carcinoma
Postepy Hig Med Dosw (Online). 2008, 18(62):420-32.,

AM Czarnecka, T Krawczyk, JS Czarnecki, W Kukwa, A Scinska, A Ribbene, R Lo Verde, A Sunseri, G Peri
Methodology for mitochondrial DNA research in oncology: goals and pitfalls
Ars Medica Tomitana, XIV-1(52):48-64,

Czarnecka AM, Gammazza AM, Di Felice V, G Zummo, F Cappello.
Cancer as a “Mitochondriopathy”
J Cancer Mol, 2007, 3(3): 71–79,

Aktualny kontakt:

Anna M. Czarnecka, mgr lek med.

Wojskowy Instytut Medyczny

Warszawski Uniwersytet Medyczny